利塞膦酸钠片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：利塞膦酸钠片

商品名称：唯善

英文名称：Risedronate Sodium Tablets

汉语拼音：Lisailinsuanna Pian

【成份】

本品主要成份为利塞膦酸钠。

化学名称：2-（3-吡啶基）-1-羟基乙烷-1,1-双膦酸单钠盐二倍半水合物。

化学结构式：

分子式：C₇H₁₀NNaO₇P₂·H₂O

分子量：350.13

辅料：微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣粉。

【性状】本品为黄色胶囊形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】本品用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。

【规格】5mg（按C₇H₁₀NNaO₇P₂计）

【用法用量】

口服用药，需至少餐前30分钟直立位服用，一杯（200ml左右）清水送服，服药后30分钟内不宜卧床。

用量为一日一次，一次5mg（一片）。

【不良反应】

据国外文献报道：

由于每项临床研究开展条件的差异，某个药物研究中观察到的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的发生率比较，且该发生率不代表现实中的不良反应发生率。

1、治疗绝经后骨质疏松症每天给药

在4项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床试验中，入组了3232例绝经后骨质疏松患者，年龄38至85岁，评估利塞膦酸钠片5mg每日的安全性。试验周期长达3年，1619例患者服用安慰剂，1613例患者服用利塞膦酸钠片5mg。入组病例中包含既往有胃肠道疾病的患者以及有合并用药的患者（非甾体抗炎药、质子泵抑制剂或H₂受体拮抗剂）。所有女性患者每日补充1000mg钙剂，如患者25-（OH）D₃水平在基线时低于正常值，还每日补充500IU维生素D。

全因死亡率安慰剂组为2.0%，利塞膦酸钠片5mg组为1.7%。严重不良事件的发生率安慰剂组为24.6%，利塞膦酸钠片5mg组为27.2%。因不良事件退出研究的患者比例安慰剂组为15.6%，利塞膦酸钠片5mg组为14.8%。发生率超过10%的常见不良反应为：背痛，关节痛，腹痛和消化不良。表1列出了绝经后骨质疏松症Ⅲ期临床试验中发生率≥5%的不良事件（不良事件与药物的因果关系未在表中列出）。

表1绝经后骨质疏松症Ⅲ期临床试验中发生率≥5%的不良事件器官系统

器官系统	安慰剂 N=1619	5mg N=1613
	%	%
全身感染 背痛 意外伤害 疼痛 腹痛 流感综合症 头痛 乏力 颈痛 胸痛 过敏反应 心血管系统 高血压 消化系统 便秘 腹泻 消化不良 恶心 代谢和营养障碍 外周性水肿 肌肉骨骼系统 关节痛 关节炎 创伤性骨折 关节紊乱 肌痛 骨痛 神经系统 头晕 抑郁症 失眠 呼吸系统 支气管炎 鼻窦炎 鼻炎 咽炎 咳嗽加重 皮肤和附属器 皮疹 特殊感觉器官 白内障 泌尿生殖系统 尿路感染	29.9 26.1 16.8 14.0 9.9 11.6 10.8 4.5 4.7 5.1 5.9   9.8   12.6 10.0 10.6 11.2   8.8   22.1 10.1 12.3 5.3 6.2 4.8   5.7 6.1 4.6   10.4 9.1 5.1 5.0 6.3   7.1   5.7   10.4	31.1 28.0 16.9 14.1 12.2 10.5 9.9 5.4 5.4 5.0 3.8   10.5   12.9 10.8 10.8 10.5   7.7   23.7 9.6 9.3 7.0 6.7 5.3   7.1 6.8 5.0   10.0 8.7 6.2 6.0 5.9   7.9   6.5   11.1

消化系统不良事件：安慰剂组和利塞膦酸钠片5mg组中不良事件的发生率为：腹痛（9.9% vs. 12.2%），腹泻（10.0% vs. 10.8%），消化不良（10.6% vs. 10.8%）和胃炎（2.3% vs. 2.7%）。十二指肠炎和舌炎在利塞膦酸钠片5mg组中不常见（0.1%至1%）。入组时有活动性上消化道疾病的患者中，上消化道不良事件发生率在安慰剂组和利塞膦酸钠片5mg组中相似。

肌肉骨骼系统不良事件：安慰剂和利塞膦酸钠片5mg组中不良事件的发生率为：背痛（26.1% vs. 28.0%），关节痛（22.1% vs. 23.7%），肌痛（6.2% vs. 6.7%）和骨痛（4.8% vs. 5.3%）。

实验室检查异常：在Ⅲ期临床研究中，利塞膦酸钠片5mg每日治疗后的6个月内观察到血清钙（发生率低于1%）和血清磷（低于3%）与基线相比一过性降低，血清PTH水平代偿性升高（发生率低于30%）。第3年时，安慰剂与利塞膦酸钠片5mg组的血清钙、磷或PTH水平无显著差异。其中在18例患者中观察到血清钙水平低于8mg/dL，安慰剂和利塞膦酸钠片5mg组各9例（发生率0.5%）。在14例患者中观察到血清磷水平低于2mg/dL，其中3例（发生率0.2%）为安慰剂组，11例（发生率0.6%）为利塞膦酸钠片5mg组。有罕见的（发生率低于0.1%）肝功能检查异常报告。

内镜检查异常：在利塞膦酸钠片临床试验中，对有中至重度胃肠道主诉的患者在维持盲态的条件下，分别选择相同数量的患者进行内镜检查[安慰剂组75例（14.5%）；利塞膦酸钠片组75例（11.9%）]。在上述人群中，两组具有临床意义的检查结果（穿孔、溃疡或出血）相似（安慰剂组51%；利塞膦酸钠片组39%）。

2、预防绝经后骨质疏松症

在两项随机、双盲、安慰剂对照试验中，对利塞膦酸钠片5mg每日预防绝经后骨质疏松症的安全性进行了评估。在第1项研究中，患者为37至82岁无骨质疏松症的绝经后妇女，安慰剂组和利塞膦酸钠片5mg组均纳入了使用雌激素替代治疗的患者；试验周期1年，259例服用安慰剂，261例患者服用利塞膦酸钠片5mg。第2项研究纳入无骨质疏松症的绝经后妇女，年龄44至63岁。试验周期为1年，125例服用安慰剂，129例服用利塞膦酸钠片5mg。所有患者每天均补充1000mg钙剂。

在使用雌激素替代治疗的研究中，全因死亡率安慰剂组为1.5%，利塞膦酸钠片5mg组为0.4%。严重不良事件的发生率安慰剂组为8.9%，利塞膦酸钠片5mg组为5.4%。因不良事件退出的患者比例安慰剂组为18.9%，利塞膦酸钠片5mg组为10.3%。报告便秘的患者比例安慰剂组为1.9%，利塞膦酸钠片5mg组为6.5%。

在第2项试验中，两组全因死亡率均为0.0%。严重不良事件的发生率安慰剂组为17.6%，利塞膦酸钠片5mg组为9.3%。因不良事件退出治疗的患者比例安慰剂组为6.4%，利塞膦酸钠片5mg组为5.4%。安慰剂组出现恶心的患者为6.4%，利塞膦酸钠片5mg组为13.2%。

3、上市后经验

因下述不良反应来源于自发报告（群体数量不确定），因此无法准确估计发生率或判断和药物暴露之间的因果关系。

过敏反应

罕见过敏和皮肤反应，包括血管性水肿、全身性皮疹和大疱性皮肤反应，部分反应较严重。

消化系统不良事件

有上消化道刺激，如食管炎和食管或胃溃疡的报道。

肌肉骨骼疼痛

骨、关节或肌肉疼痛，罕见严重或致残的情况。

眼部炎症

罕见眼部炎症（虹膜炎和葡萄膜炎）的报道。

下颌骨坏死

罕见下颌骨坏死的报道。

呼吸系统

哮喘急性发作。

【禁忌】

以下患者禁用：

1、导致食管排空延迟的食管异常，例如狭窄或失弛缓症；

2、30分钟内难以坚持站立或端坐位者；

3、低钙血症患者；

4、对该产品的任一成份有过敏反应。

【注意事项】

（1）含有相同活性成份的药品

含相同活性成份药物不可同时服用。

（2）上消化道不良反应

活动性上消化道疾病患者（例如：Barrett食管、吞咽困难、其他食管疾病、胃炎、十二指肠炎或溃疡）应慎重使用本品。

口服双膦酸盐的患者曾有食管不良反应的报道，例如食管炎、食管溃疡、糜烂（偶见有出血，罕见引起食管狭窄或穿孔）。有时会出现严重不良反应需要住院治疗。因此，医生应该警惕那些可能是食管反应的体征或症状，并告知患者如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛、新发胃灼热或胃灼热加重，应当停用本品并就医。

口服双膦酸盐后躺卧和/或未按推荐水量服药，或出现疑似食管刺激症状后继续口服双膦酸盐的患者，发生食管严重不良反应的风险可能更大。因此，应对患者提供详尽的用药指导，并使其充分理解相关信息。对于因精神障碍不能遵守用法用量的患者，应该在有效监督下使用。

尽管在口服双磷酸盐的临床对照研究中未观察到胃和十二指肠溃疡风险的增加，但上市后却有相关的报告，部分较为严重并伴有并发症。

（3）矿物质代谢

已有报道服用本品的患者出现低钙血症。在应用本品治疗前，应先治疗低钙血症和其他骨矿盐代谢紊乱。饮食中钙和维生素D摄入不足者应予以补充。针对骨转换明显加快的佩吉特氏病患者，摄入足够的钙和维生素D尤其重要。

（4）颌骨坏死

下颌骨坏死可自发性出现，通常与拔牙和/或局部感染迁延不愈有关，有报告指出服用双膦酸盐（包括本品）的患者出现下颌骨坏死。已知可引起下颌骨坏死的因素包括侵入性牙科手术（例如拔牙、牙齿种植、颌骨手术），诊断为癌症，合并其他治疗（例如，化疗、类固醇激素治疗、血管生成抑制剂的服用），口腔卫生不良以及合并其他疾病（例如，牙周疾病和/或其它牙科疾病病史、贫血、凝血异常、感染、不良修复体）。颌骨坏死的风险可能会随着双膦酸盐类药物用药时间而增加。

对于需要侵入性牙科手术的患者，停止双膦酸盐药物的治疗可能会减少颌骨坏死的风险。治疗医生/口腔外科医生应基于每个个体的获益/风险评估做出临床判断从而指导患者用药。

服用双膦酸盐的患者如果出现颌骨坏死应由口腔外科医生进行诊治。治疗颌骨坏死的过度牙科手术可能会使病情恶化。停止双膦酸盐治疗应该基于患者获益/风险评估考虑。

（5）肌肉骨骼疼痛

上市后报道服用双膦酸盐的患者会出现严重且偶有导致失能的骨、关节和/或肌肉疼痛。症状出现时间不同，可从开始服药的第一天至服药后数月不等。大多数患者停药后症状有所缓解。部分患者再次服用相同药物或其他双膦酸盐后症状会复发。如症状恶化应考虑停药。

（6）非典型股骨转子下骨折

非典型性、轻微创伤性股骨干骨折在双膦酸盐治疗的患者中已有报告。这些骨折可发生于股骨干的任何部位，从小转子正下方至股骨髁上区，呈横向或短斜向，没有粉碎迹象。由于未接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中也会发生此类骨折，尚不能确定因果关系。

非典型性股骨干骨折通常发生在对患处没有或仅为很小的创伤时。此类骨折可发生于双侧。患者通常在完全骨折发生前的数周至数月内报告患处前驱疼痛，一般表现为大腿钝痛、酸痛。多数报告显示此类患者在同时服用糖皮质激素药物（如泼尼松）。

服用双膦酸盐的患者如果出现大腿或腹股沟疼痛应考虑非典型性骨折的可能，并进行诊治以排除不完全股骨骨折。对有非典型性骨折的患者还应评估对侧肢体的症状和体征。中断双膦酸盐治疗应该基于个体风险/获益评估考虑。

（7）肾功能不全

在重度肾功能不全（肌酐清除率低于30ml/min）患者中，不建议使用本品。

（8）实验室试验相互作用

已知双膦酸盐会干扰骨显像剂的使用。尚未进行针对本品的研究。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇用药的安全有效性尚未确立，除非疾病本身对母子的危害性更大并无其它更安全药物替代时，才在妊娠期使用本品。

本品对哺乳婴儿有严重的不良反应，哺乳期妇女应停药或停止哺乳。

【儿童用药】儿童用药的安全有效性尚未确立。

【老年用药】

国外临床试验资料表明，在绝经后骨质疏松症临床研究中利塞膦酸钠片组的患者47%介于65岁至75岁之间，17%超过75岁。老年人和年轻人在服用利塞膦酸钠片时无安全性和有效性上的差异，但不排除老年人个体对本品具有高敏性。

【药物相互作用】

    利塞膦酸钠片服用后不被代谢，也不诱导或抑制肝微粒体药物代谢相关酶类（如CYP450）。未针对药物相互作用进行特定的研究。

钙剂/抗酸剂 本品与钙剂、抗酸剂以及含二价阳离子的口服制剂同服会干扰本品的吸收。

雌激素替代治疗 国外对大约500例早期绝经妇女进行了临床研究，比较单独雌激素替代治疗以及合用本品5mg/日的效果。用药周期约12至18个月，主要终点为BMD的变化。结果表明适宜条件下，本品可联合激素替代治疗使用。

阿司匹林/非甾体抗炎药 据国外临床研究报道，在超过5700名患者参与的本品Ⅲ期临床试验中31%的患者服用阿司匹林，其中24%为规律服用（每周3天以上）。48%的患者服用了非甾体抗炎药，其中21%为规律服用。规律服用阿司匹林/非甾体抗炎药的患者中，上消化道不良反应的发生率，本品组（24.5%）与安慰剂组（24.8%）相似。

H2-受体阻滞剂和质子泵抑制剂 在上述试验中，21%的患者使用了H2受体阻滞剂和/或PPIs。在这些患者中，安慰剂组的上消化道不良反应发生率与本品组相似。

【药物过量】

过量使用可能会引起血钙、磷下降，还会出现低血钙症状。牛奶和含钙的抗酸剂可以减少本品吸收，洗胃可以清除未吸收的药物，静脉注射钙制剂，可减轻低血钙症状。

【药理毒理】

药理作用

利塞膦酸钠为骨吸收抑制剂，可与骨中的羟基磷灰石晶体结合。在细胞水平，利塞膦酸钠可抑制破骨细胞，降低破骨细胞的骨再吸收活性（如，减少皱褶膜），这些破骨细胞通常粘附在骨表面。大鼠、犬、小型猪的骨组织形态学分析显示，利塞膦酸钠可降低骨转换（活化频率，即骨再建位点被活化的速率）和骨再建位点的骨吸收。

毒理研究

遗传毒性：利塞膦酸盐的Ames试验、哺乳动物细胞基因突变试验（CHO/HPRT）、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、大鼠体内骨髓染色体畸变试验结果均为阴性。CHO细胞染色体畸变试验中，利塞膦酸盐在较高的细胞毒性浓度时（>675 μg/ml，存活率6%～7%）出现阳性结果，但在重复试验中，细胞存活率达29%的剂量水平时未见染色体损伤。

生殖毒性：

雌性大鼠经口给予利塞膦酸钠，以体表面积计，约为30倍人用剂量（5 mg）的利塞膦酸钠可抑制排卵，约为15倍人用剂量（5 mg）的利塞膦酸钠可降低着床数。雄性大鼠经口给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量5 mg的78倍），可见睾丸和附睾萎缩、炎细胞浸润。雄性大鼠连续13周经口给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量5 mg的30倍），可见睾丸萎缩。雄性犬连续13周经口给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量5 mg的48倍），可见中度至重度的精细胞成熟障碍。上述毒性随给药剂量增加和给药时间延长而趋严重。

妊娠大鼠于器官发生期给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量5 mg的6倍至156倍），约为人用剂量30倍的利塞膦酸钠引起胎仔存活率降低，约为人用剂量156倍的利塞膦酸钠引起胎仔重量降低，约为人用剂量6倍的利塞膦酸钠引起胎仔出现低发生率的腭裂，约为人用剂量15倍的利塞膦酸钠引起胎仔胸骨或颅骨不完全骨化的发生率明显增加，约为人用剂量30倍的利塞膦酸钠引起胎仔胸骨不完全骨化和未骨化的发生率增加。

妊娠兔经口给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量5 mg的42倍），对胎仔骨化未见明显影响，但14窝中分别有1窝流产和1窝早产。

大鼠于交配期和/或妊娠期每日经口给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量5 mg的≥6倍），可在围产期观察到因母体低钙血症引起的母鼠和胎仔死亡。

哺乳期大鼠单次经口给予利塞膦酸盐，药后24小时可在幼仔体内检测到利塞膦酸盐，提示有一定程度的乳汁转运。

致癌性：大鼠连续两年每日经口给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量5 mg的48倍），未见明显药物引起的肿瘤，高剂量组雄性大鼠因毒性较大于第93周提前停止试验，该组雄性动物数据未纳入试验结果统计分析。小鼠连续80周每日经口给予利塞膦酸钠（以体表面积计，约为人用剂量5 mg的39倍）未见明显药物引起的肿瘤。

骨毒性和/或药理作用：

在卵巢切除的大鼠和小型猪体内，利塞膦酸盐具有强效的抗破骨细胞、抗骨再吸收作用。大鼠、小型猪每日经口给予利塞膦酸盐，剂量分别达人推荐剂量5 mg的4倍、25倍（以体表面积计）时，可致骨量和骨生物力学强度呈剂量依赖性增加，骨密度增加与骨生物力学强度呈正相关，对骨结构和骨矿化未见不良影响。犬经口给予利塞膦酸盐，剂量为人日用剂量5 mg的0.5至1.5倍时（以体表面积计），可在骨再建单元水平上促进骨平衡。

犬经口给予利塞膦酸盐，剂量约为人日用剂量5 mg的5倍时（以体表面积计），可延迟桡骨骨折的愈合，该作用与其它双膦酸盐类药物的特点相似，在约为人日用剂量的0.5倍（以体表面积计））时未见该作用。

Schenk大鼠试验中，成长期大鼠给予利塞膦酸盐，最高剂量约为该动物模型起效剂量1.5 μg/kg/天的3500倍，约为人日用剂量5 mg的800倍，骨骺组织学检查未见利塞膦酸盐干扰骨矿化，提示利塞膦酸钠在治疗剂量时不太可能诱导骨软化。

【药代动力学】

据文献报道，本品的药代动力学特点如下：

吸收  本品口服后由上消化道迅速吸收，血药浓度达峰时间（Tmax）约为服药后1小时，在一定剂量范围内（单剂量给药：2.5~30mg，多剂量给药：2.5~5mg），吸收不呈剂量依赖性。连续用药57天内可达到稳态血浆浓度。利塞膦酸钠片的平均绝对口服生物利用度为0.63%（90%置信限：0.54%~0.75%），与食物同服时生物利用度降低。与空腹给药相比，早餐前半小时或晚餐后2小时给药，吸收减少55%；早餐前1小时给药，吸收减少30%。本品在早餐前至少30分钟给药是有效的。

分布  人体平均稳态分布容积为13.8L/kg。人血浆蛋白结合率约为24%。给大鼠和狗静脉注射单剂量¹⁴C标记的本品，吸收量的大约60%分布到骨组织，其余随尿液排出，软组织分布极少。大鼠经多次灌胃后，大约有0.001%~0.01%的本品分布到软组织。

代谢  本品在体内无明显代谢。

清除  口服给药后，吸收量的约一半在24小时内随尿排出，未吸收的药物以原型随粪便排出。其平均肾清除率为105 ml/分，与肌酐清除率之间呈线性关系，而无剂量依赖性。终末半衰期（t_1/2）达561h，代表本品从骨组织的解离速率。

特殊人群的药代动力学

儿童  儿童用药的安全有效性尚未确立。

性别  本品的口服生物利用度和药代动力学基本上没有性别差异。

老年人  老年患者（>60岁）和年轻患者具有相似的生物利用度，因此老年患者不需调整剂量。

肾功能不全  本品主要以原形经肾排泄。与肾功能正常的人相比，肌酐清除率约为30ml/分的患者，本品的肾清除率约下降70%。严重肾功能损害（肌酐清除率<30ml/分）的患者不建议本品。肌酐清除率≥30ml/分的患者不需要调整剂量。

肝功能不全  尚未在肝功能损害的患者中评价过本品的安全性和有效性。

【贮藏】密封保存。

【包装】聚氯乙烯固体药用硬片、药用铝箔装，7片/板，1板/盒，2板/盒，3板/盒，4板/盒，5板/盒。

【有效期】24个月。

【执行标准】药品注册标准YBH02102022。

【批准文号】国药准字H20051021

【上市许可持有人】

名     称：pg电子药业有限公司

注册地址：驻马店市驿城区光明路2号

邮政编码：463000

联系方式：0396-3823623

传    真：0396-3815761

网    址：https://www.cqdtyl.com

【生产企业】

企业名称：pg电子药业有限公司

生产地址：驻马店市驿城区光明路2号

邮政编码：463000

电话号码：0396-3823623  8008834567  0396-3823561（药品不良反应监测电话）

传真号码：0396-3815761

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